人類肝癌的發(fā)生通常繼發(fā)于慢性肝病 (Chronic liver disease, CLD)，如酒精性脂肪性肝病 (Alcohol-related fatty liver disease, AFLD) 和非酒精性脂肪性肝病 (Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)。AFLD 和 NAFLD 二者有相似的病理譜，慢性病理性損傷可導(dǎo)致過(guò)度纖維化、肝硬化并最終導(dǎo)致肝細(xì)胞癌 (Hepatocellular carcinoma, HCC)[1]。

▐ 酒精性肝病模型

酒精對(duì)酒精性肝病 (ALD) 的發(fā)生和進(jìn)展的影響與飲酒的量和持續(xù)時(shí)間成正比[2]。研究慢性酒精濫用最常用的動(dòng)物模型是 Lieber-DeCarli 液體飲食模型、灌胃乙醇模型和飲用水酒精模型[2]。

灌胃乙醇輸注模型是將酒精直接注射到胃中。該模型可以維持高血液酒精濃度，并產(chǎn)生顯著的肝損傷。然而，這種造模方法較昂貴，對(duì)實(shí)驗(yàn)操作人員的技能有嚴(yán)格要求。

酒精處理小鼠或?qū)φ招∈蟮母闻K，以及酒精處理小鼠或?qū)φ招∈蟮?HE 染色和油紅 0 染色肝臟切片。

NAFLD，非酒精性脂肪性肝病，是指沒(méi)有酒精濫用史的患者肝臟中脂肪堆積過(guò)多的一種疾病。NAFLD 分為單純性脂肪變性和非酒精性脂肪性肝炎 (Nonalcoholic steatohepatitis，NASH)。目前，基因模型、飲食模型、化學(xué)模型等已被廣泛用于 NAFLD 的臨床前研究中[5][6]。

表 1. 常用的飲食模型^[5][8]。

肝纖維化的主要原因包括酗酒、慢性肝炎病毒感染和非酒精性脂肪性肝炎，可發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌 (HCC)。利用化學(xué)手段進(jìn)行肝纖維化及晚期肝病誘導(dǎo)是目前臨床前研究的常用模型。化學(xué)藥物進(jìn)入肝細(xì)胞產(chǎn)生毒性代謝物，引起肝持續(xù)損傷，誘導(dǎo)肝臟疾病的發(fā)生。乙醇、四氯化碳 (CCl₄)、硫代乙酰胺 (TAA)、二甲基亞硝胺 (DMN)、二乙基亞硝胺 (DEN) 等肝臟毒素是常用的化學(xué)誘導(dǎo)劑[8]。在大多數(shù)情況下，腹腔注射這些化學(xué)物質(zhì)會(huì)在相對(duì)短期內(nèi)引發(fā)肝纖維化；口服或者吸入會(huì)需要更長(zhǎng)的發(fā)展周期。

CCl₄ 是嚙齒類動(dòng)物肝纖維化和肝硬化研究中應(yīng)用最廣泛的肝毒素，其造成的損傷類似于人類肝纖維化的重要特性，包括炎癥、再生和纖維形成，常用于研究急性肝損傷、晚期肝纖維化及纖維化逆轉(zhuǎn)。CCl₄ 模型適用于大鼠和小鼠，但小鼠由于CCl₄ 代謝率更高成為造模的首選。小鼠對(duì) CCl₄ 誘導(dǎo)的肝纖維化的易感性是菌株依賴性的，與 C57BL/6 和 DBA/2 相比，BALB/c 小鼠在 CCl₄ 給藥后表現(xiàn)出更多的肝纖維化病理特征[9]。CCl₄ 誘導(dǎo)的肝纖維化模型具有很高的可重復(fù)性，因此是藥物篩選的絕佳候選者。

表 2. 常見化學(xué)誘導(dǎo)肝臟疾病模型。