1. 什么是神經(jīng)退行性？

神經(jīng)退行性（ND）是一種現(xiàn)象，表現(xiàn)為特定腦區(qū)的神經(jīng)元細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)的緩慢和進(jìn)行性喪失，這是包括阿爾茨海默病（AD）、帕金森�。≒D）、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）、亨廷頓�。℉D）等在內(nèi)的各種神經(jīng)退行性疾�。∟DD）的主要病理生理特征。

2. 四種經(jīng)典的神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病涉及進(jìn)行性神經(jīng)元死亡和神經(jīng)功能障礙，導(dǎo)致逐漸增加的殘疾、認(rèn)知能力如記憶和決策能力的下降，以及運(yùn)動(dòng)功能如行走、書寫和吞咽，或兩者的結(jié)合，具體取決于特定疾病。神經(jīng)退行性疾病通常逐漸發(fā)展，通常持續(xù)數(shù)年才達(dá)到終末階段。這里介紹四種經(jīng)典的神經(jīng)退行性疾�。�

阿爾茨海默病的兩個(gè)主要病理特征包括大腦中外細(xì)胞的彌漫性和神經(jīng)炎性β-淀粉樣斑塊的沉積，以及細(xì)胞內(nèi)超磷酸化tau神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成 [1,2]。Aβ的產(chǎn)生和清除之間的不平衡，以及含有tau的神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT）的形成，破壞了神經(jīng)元和突觸的正常功能，最終導(dǎo)致記憶、判斷、決策、對(duì)周圍環(huán)境的意識(shí)和獨(dú)立自我照顧能力的逐漸惡化。

帕金森病有兩個(gè)主要病理特征：黑質(zhì)致密部（SNpc）中含多巴胺的神經(jīng)黑素細(xì)胞的逐漸喪失，以及殘存神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中含α-突觸核蛋白的Lewy體的存在 [3]。這些變化導(dǎo)致身體主要肌肉的震顫、肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩/運(yùn)動(dòng)不能。

ALS的特點(diǎn)是條紋肌逐漸減弱和癱瘓，這是由于大腦和脊髓中的上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的病理性退化所致。病理標(biāo)志是細(xì)胞內(nèi)蛋白聚集體的積累，其中最豐富的蛋白是TAR DNA結(jié)合蛋白43 [4, 5]。

在亨廷頓病中，含mHTT的包涵體導(dǎo)致神經(jīng)元的退化和喪失，特別是在紋狀體中，影響身體的主要肌肉，導(dǎo)致嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)限制和最終死亡 [6]。

神經(jīng)退行性疾病共享共同的標(biāo)志，包括病理性蛋白聚集、突觸和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)缺陷、異常蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞骨架異常、能量和穩(wěn)態(tài)改變、DNA和RNA缺陷、炎癥和神經(jīng)元細(xì)胞死亡 [9]。

圖1. 神經(jīng)退行性疾病的共同標(biāo)志

這張圖片引用自：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422015756

3. 神經(jīng)退行性的共同病理機(jī)制

神經(jīng)退行性是一個(gè)復(fù)雜的過程，受遺傳、環(huán)境和與衰老相關(guān)的內(nèi)源性因素影響。然而，確切的病理作用和潛在的分子機(jī)制仍未完全理解。

神經(jīng)退行性背后的共同病理機(jī)制包括環(huán)境因素、代謝應(yīng)激、遺傳貢獻(xiàn)、神經(jīng)血管耦合和神經(jīng)炎癥。

圖2. 神經(jīng)退行性的共同機(jī)制

這張圖片引用自：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8935795/

3.1 環(huán)境因素

年齡、飲食、運(yùn)動(dòng)和暴露于神經(jīng)毒素等環(huán)境因素，可以觸發(fā)或加劇潛在的神經(jīng)退行性事件，包括蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和聚集、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和炎癥。年齡是一個(gè)主要的風(fēng)險(xiǎn)因素，由有絲分裂后細(xì)胞組成的組織，如大腦和視網(wǎng)膜中的神經(jīng)元，特別容易受到衰老的影響。飲食和運(yùn)動(dòng)越來越被認(rèn)為是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）健康的關(guān)鍵要素 [10]。

3.2 代謝應(yīng)激

代謝應(yīng)激的特征是能量代謝中斷和氧化應(yīng)激增加。易退化的神經(jīng)元需要更高的能量水平來維持它們的結(jié)構(gòu)和功能完整性。因此，能量代謝的任何干擾都能產(chǎn)生巨大的能量需求，最終導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激 [11]。

線粒體高度動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)以滿足神經(jīng)元的代謝需求。線粒體功能障礙或遺傳突變改變線粒體動(dòng)力學(xué)，將對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生災(zāi)難性影響。線粒體功能障礙主要由于在線粒體在氧化能量代謝中的關(guān)鍵作用，導(dǎo)致代謝應(yīng)激。增加的ATP產(chǎn)生導(dǎo)致更高的活性氧（ROS）產(chǎn)生。

抗氧化物不足、清除酶受損和線粒體功能障礙可以引起氧化應(yīng)激，影響線粒體DNA（mtDNA），導(dǎo)致線粒體質(zhì)量控制和電子傳遞鏈酶異常，從而引起代謝缺陷。

3.3 遺傳貢獻(xiàn)

在某些情況下，特定的基因突變直接與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展相關(guān)。例如，APP、PSEN1和PSEN2基因的突變與家族性阿爾茨海默病相關(guān)，而HTT基因的突變導(dǎo)致亨廷頓病。

某些遺傳變異或多態(tài)性可能會(huì)增加個(gè)體對(duì)神經(jīng)退行性疾病的敏感性，而不會(huì)直接引起疾病。例如，APOE4是AD和帕金森病癡呆（PDD）的共同風(fēng)險(xiǎn)因素。這些遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素通常通過全基因組關(guān)聯(lián)研究識(shí)別，有助于遺傳和環(huán)境影響的復(fù)雜相互作用。

許多神經(jīng)退行性疾病是多基因的，涉及多個(gè)具有小個(gè)體效應(yīng)的基因 [12]。這些遺傳變異的累積影響，連同環(huán)境因素，有助于個(gè)體的整體風(fēng)險(xiǎn)。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中，性別差異源于由性腺激素及其與性染色體上轉(zhuǎn)錄基因產(chǎn)物的相互作用引起的長期和短期表觀遺傳改變 [13,14]。性激素和性染色體都有助于CNS對(duì)疾病和衰老的反應(yīng)。

3.4 神經(jīng)血管耦合

神經(jīng)血管耦合（NVC）是細(xì)胞協(xié)調(diào)增強(qiáng)腦血流量（CBF）以滿足神經(jīng)元活動(dòng)期間升高的代謝需求的過程。NVC對(duì)神經(jīng)生理健康至關(guān)重要。NVC由多種細(xì)胞類型共同介導(dǎo)，統(tǒng)稱為神經(jīng)血管單元（NVU），包括血管細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，它們維持血腦屏障（BBB）的完整性并調(diào)節(jié)CBF的供應(yīng)。

對(duì)神經(jīng)活動(dòng)的CBF增強(qiáng)也提出有助于通過血液或血管周圍機(jī)制清除正常功能和代謝的廢物副產(chǎn)品。神經(jīng)活動(dòng)和CBF之間相互作用的變化擾亂了向活躍腦細(xì)胞的底物供應(yīng)，并阻礙了可能有害的腦代謝副產(chǎn)品的清除，破壞了可能導(dǎo)致腦功能障礙的腦微環(huán)境。

大量研究表明，神經(jīng)血管解耦與包括AD、PD和ALS在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病和進(jìn)展有關(guān)。神經(jīng)退行性疾病的早期病理生理改變，如AD、PD和ALS，涉及BBB功能障礙和CBF減少 [15,16]。

3.5 神經(jīng)炎癥

神經(jīng)炎癥不僅由神經(jīng)退行性引起，也參與這一過程。它顯著促進(jìn)了大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展。

在AD中，炎癥作為Aβ聚集和tau纏結(jié)積累之間的聯(lián)系 [17]。

在PD中，α-突觸核蛋白聚集、環(huán)境毒素或氧化應(yīng)激通過與其Toll樣受體相互作用刺激小膠質(zhì)細(xì)胞的激活 [18]。Toll樣受體的參與和隨后的下游通路激活引發(fā)了一系列事件，導(dǎo)致NF-κB激活、炎癥體形成啟動(dòng)和細(xì)胞因子水平升高 [18]。這一連續(xù)的炎癥過程導(dǎo)致多巴胺能細(xì)胞損傷和隨后的細(xì)胞死亡 [18]。

小膠質(zhì)細(xì)胞NLRP3炎癥體的激活被確認(rèn)為ALS中神經(jīng)炎癥的重要貢獻(xiàn)者 [19]。NF-κB蛋白作為ALS中炎癥的主要調(diào)節(jié)器。研究表明，TDP-43蛋白病通過啟動(dòng)線粒體DNA的細(xì)胞質(zhì)釋放激活細(xì)胞質(zhì)DNA感應(yīng)cGAS-STING通路，從而引發(fā)炎癥 [19,20]。

4. 臨床表現(xiàn)和生物標(biāo)志物

神經(jīng)退行性疾病的臨床表現(xiàn)包括各種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如認(rèn)知能力下降、運(yùn)動(dòng)障礙和行為改變。神經(jīng)退行性疾病的生物標(biāo)志物包括異常蛋白質(zhì)聚集體、神經(jīng)遞質(zhì)失衡和遺傳變異，為診斷和監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展提供見解。

5. 神經(jīng)退行性疾病當(dāng)前研究

近年來，關(guān)于神經(jīng)退行性疾病病理學(xué)的研究不斷涌現(xiàn)，推動(dòng)了對(duì)這些復(fù)雜疾病認(rèn)識(shí)的深入，這有助于開發(fā)有效的治療方法，改善這些毀滅性疾病患者的整體管理和護(hù)理。

越來越多的研究表明，微生物群-腸-腦（MGB）軸在包括AD、PD和HD在內(nèi)的多種神經(jīng)退行性疾病的病理機(jī)制中發(fā)揮重要作用。腸道微生物群通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和微生物分子，并激活幾個(gè)未知的潛在通路，介導(dǎo)大腦的生理活動(dòng)。

Stefanie Grabrucker等人首次證實(shí)了腸道微生物群在阿爾茨海默病中的因果作用，通過它可以將阿爾茨海默病的癥狀轉(zhuǎn)移到健康的年輕生物體 [21]。

Van Kessel等人發(fā)現(xiàn)，在大鼠模型中，多巴胺激動(dòng)劑治療與腸道蠕動(dòng)減少和小腸細(xì)菌過度生長（SIBO）有關(guān)，并暗示這些效應(yīng)是通過乳桿菌和雙歧桿菌的相對(duì)豐度增加，同時(shí)伴隨著毛螺菌科和普雷沃特菌科的下降介導(dǎo)的 [22]。

Gubert等人發(fā)現(xiàn)，亨廷頓病小鼠接受野生型糞便微生物群移植后，認(rèn)知結(jié)果有所改善，尤其是雌性。他們提出了性別二態(tài)性和進(jìn)行性腸道功能障礙的證據(jù)，以及微生物群的破壞，支持將微生物群操縱作為亨廷頓病治療干預(yù)的第一個(gè)想法，特別是針對(duì)認(rèn)知癥狀 [23]。MGB軸可以影響亨廷頓病的運(yùn)動(dòng)、精神和認(rèn)知癥狀，以及體重減輕。

香港中文大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)最近發(fā)現(xiàn)，由神經(jīng)元中擾亂的轉(zhuǎn)錄因子YY1觸發(fā)的信號(hào)通路可能導(dǎo)致ALS，表明YY1可以作為治療這種不治之癥的潛在藥物靶標(biāo)。

總之，神經(jīng)退行性已被確定為神經(jīng)退行性疾病中的關(guān)鍵病理生理變化。神經(jīng)退行性疾病的特征是特定類型神經(jīng)元的不可逆退化。神經(jīng)退行性疾病是不可治愈和致殘的疾病，它們的流行率部分由于全球人口老齡化而上升。因此，了解神經(jīng)退行性疾病病理機(jī)制中涉及的復(fù)雜過程對(duì)于開發(fā)針對(duì)性干預(yù)措施以減緩或停止這些狀況的進(jìn)展至關(guān)重要。