干細(xì)胞療法進(jìn)展

■  干細(xì)胞與干細(xì)胞療法

干細(xì)胞是一種未分化的細(xì)胞，具有分化為多種類(lèi)型細(xì)胞的潛力。干細(xì)胞療法是一種利用干細(xì)胞或其衍生細(xì)胞，對(duì)患病、失調(diào)或者損失組織進(jìn)行修復(fù)的移植治療方法。干細(xì)胞具有多向分化潛能以及免疫調(diào)節(jié)能力，其應(yīng)用療法彌補(bǔ)了目前傳統(tǒng)化學(xué)藥物的不足，在結(jié)腸炎、糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肝硬化、腎臟、心臟病、慢性阻塞性肺疾病等慢性疾病的治療帶來(lái)了新希望^[1]。因此隨著技術(shù)和研究的發(fā)展，干細(xì)胞療法領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)日益凸顯，受到了極高的關(guān)注^[1] 。目前全球已有超 40 款干細(xì)胞藥物上市，涉及適應(yīng)癥廣泛，包括膝關(guān)節(jié)軟骨損傷、移植物抗宿主病、I 型糖尿病等 (表 1) 。

盡管 iPSCs 具有很大的治療潛力，但其在重編程過(guò)程中所引入基因?qū)е?iPSCs 來(lái)源的細(xì)胞在移植后形成腫瘤或腫瘤樣病變，因此基因編輯重編程技術(shù)在臨床研究上的安全性有待商榷。2013 年，北大鄧宏魁團(tuán)隊(duì)報(bào)道了通過(guò)小分子誘導(dǎo)，利用 CHIR99021 、 Y-27632 、 E-616452  (RepSox)   等小分子抑制 GSK3β、ROCK、TβRI 等靶點(diǎn)，將體細(xì)胞重編程為多潛能干細(xì)胞 (Chemicallyinduced Pluripotent Stem Cells, CiPSCs) ^[6]，并在今年成功完成了人 CiPSCs 的誘導(dǎo)^[7]。相較于傳統(tǒng)的方法，化學(xué)小分子誘導(dǎo)的方法規(guī)避了轉(zhuǎn)基因操作帶來(lái)的潛在遺傳風(fēng)險(xiǎn)，并且具有易操作、可精準(zhǔn)調(diào)控等優(yōu)點(diǎn)，更能適應(yīng)于臨床上的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化要求，是再生醫(yī)學(xué)的全新領(lǐng)域。

圖 1. 人體細(xì)胞化學(xué)重編程誘導(dǎo)人 CiPSCs^[7]

利用小分子抑制纖維細(xì)胞的特征、促進(jìn)細(xì)胞增殖能力和激活去分化相關(guān)基因，分階段使用不同組合的小分子逐步誘導(dǎo)人體細(xì)胞重編程為人化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞

小分子化合物和干細(xì)胞療法

在干細(xì)胞療法中，化學(xué)小分子誘導(dǎo)的應(yīng)用不僅展示在多能干細(xì)胞的重編程上，也在干細(xì)胞衍生細(xì)胞的定向分化誘導(dǎo)中起到了至關(guān)重要的作用。截止目前為止，小分子化合物在干細(xì)胞療法中可以發(fā)揮以下的作用 (圖 2)：

圖 2. 小分子化合物與干細(xì)胞療法

在干細(xì)胞調(diào)控中，小分子化合物具有以下不可替的優(yōu)點(diǎn):

a.成本低、儲(chǔ)存方便，純度高，批次間的穩(wěn)定性好;

b.作用快:小分子可滲透細(xì)胞，相較于基因編輯法作用效果更快，縮短了重編程和分化的時(shí)間; c.安全性更高:小分子不存在傳統(tǒng)基因編輯法的遺傳風(fēng)險(xiǎn);

d.時(shí)空調(diào)控性強(qiáng):小分子化合物誘導(dǎo)效果會(huì)隨著濃度和時(shí)間的變化而改變，在不同的實(shí)驗(yàn)方案中會(huì)起到不一樣的效果，并且生物學(xué)效果可逆。